清道光年间，杭州城内“信和钱庄”的伙计胡雪岩在中秋节前夕来找“徐疯子”要账，不料，走投无路的“徐疯子”自杀身亡，胡雪岩同情孤寡一生的“徐疯子”，料理他的后事，反被人误传是他逼死了“徐疯子”；漕帮首领七姑娘曾经受恩于“徐疯子”，闻听此讯欲为“徐疯子”报仇，将胡雪岩抓到，要把他扔入湖中，船家女罗四见到，叫人将胡雪岩救下，并向七姑娘说明实情，七姑娘后悔自己的行为，向胡雪岩赔礼并代“徐疯子”还了“信和钱庄”的五百两银子……
沈万三（张卫健 饰）和朱重八（高强 饰）本是两个流落街头的乞儿，一日二人遇见了一个叫做刘伯温（许还山 饰）的人，二人的命运乃至历史都由此改写。刘伯温送给朱重八一把匕首，他由此进入郭子兴的义军，并改名朱元璋；而沈万山则得到一个叫做“聚宝盆”的泥盆，回乡经商。几年过去后，朱元璋在军队中混得风生水起，沈万山如日中天的生意却在此时遭人陷害而面临危机。二人此时重聚，身价都不比从前，当年的兄弟情也慢慢发生了变化。沈万山在危急时刻依然对兄弟朱重八仗义疏财，而朱重八却觊觎沈万山的财富，沈万山的一大笔钱不翼而飞，兄弟俩的关系由此埋下隐患……
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这天，幼儿园老师“结婚狂”（刘若英 饰）终于如愿以偿踏上了婚礼的红地毯，岂料在这关键时刻，新郎大宝竟然负债潜逃了！大宝的离开，不仅使“结婚狂”的结婚梦想化为泡影、没脸回家见父母，而且他还提走了正在举行的“婚纱时尚展”的所有赞助，这使得负责这个计划的策划人“男人婆”（张延 饰）成了众矢之的，背上了巨额债务，好友“万人迷”（陈好 饰）为了帮朋友也卷入了这场风波。同时，神秘的年轻美女“天真妹”（薛佳凝 饰）也加入到了她们的圈子。四个女孩在这场债务纠纷中不得安宁。 此时，地产经理“恭喜”乘机英雄救美，将一套卖不出去的别墅借给四人去那避风头。于是，四个女孩就在那里安了家，并由此开始上演了一幕幕关于友情、爱情和事业的生活剧。
玉茗格格（李小冉 饰）深受父皇乾隆（许文广 饰）喜爱，她在宫里天不怕地不怕，只怕一种东西，那就是毛毛虫。玉茗无事在民间闲逛，结识了几个年龄相仿的伙伴。随着年龄增长，格格喜欢上了上官锦弘（卲峰 饰），但她做梦都想不到上官竟是她同父异母的哥哥，这是当年父皇一夜风流欠下的孽债，两人自不知情，兀自真诚相爱。乾隆得知宝贝女儿爱上了上官锦弘，龙颜大惊，设计将玉茗许配给和珅之子殷德（苗海忠 饰）为妻，遂向玉茗道出实情，玉茗闻言芳心俱焚，拉着上官跳崖殉情，不料殉情未果，玉茗成了疯子，上官则失去了记忆。不久，宫里传来流言蜚语，和珅之子殷德竟是乾隆的私生子......
该剧讲述了由一个女士化妆包引发的夫妻之间一系列一波三折的遭遇。女主人公“艾尤尤”由于无意间发现丈夫“陈放”旅行箱里一个女式化妆包，从而对丈夫产生怀疑，对他进行“查岗”，随后二人工作和生活中发生了，最后导致“艾尤尤”的丈夫精神崩溃，好好的家庭濒临破碎。
东北大学抗日青年张北惨遭日寇灭门，他怀着一腔仇恨，欲单枪匹马与侵入中华国土的日寇做生死斗争。张北的女友、爱国青年赵微澜毅然投身共产党。身怀国仇家恨的张北与赵微澜不得不暂时分离。在孤身对日寇斗争的过程中，张北面对着金樱子的单恋、共患难的季娜和义妹花花之间或内疚、或感激、或温暖的情感，遭遇着重重险阻、屡屡受挫，幸得我党志士老铁、赵薇澜等人的数次救难和协助，得以脱离险境。在血与火的洗礼中，张北逐渐看到这些坚定的共产主义革命者身上的大义和无畏精神，开始反省自己一直坚守的独行狭义主义，终于接受我党在思想和精神上的召唤和指引。最终，张北在我党革命志士的帮助下，终完成一项项艰巨使命，并成长为一名坚强的共产主义战士。
1941年，日寇占领福州后烧杀奸淫，无恶不作，日军曹小野欲强暴程余生的女友边小玉，程余生为救女友杀了小野，在共产党员边文祥帮助下，他与小玉逃离了福州，在途中参加了爱国将领李良荣的部队，同年5月，李良荣率部与日寇在大湖地区激战数日，装备团郭志雄副团长中弹牺牲，敌指挥官也身受重伤，临死前下令撤退…大湖战役日军伤亡一千人，我方伤亡八百命人：这是抗战期间福州地区量大的一次战役，它大大增长了中国人的志气。
时过境迁，莫愁女在时间的长河中穿行，她的真身一世接着一世轮回，虽然服饰和面貌有着改变，但是从古至今记忆却依然清晰。2017年，莫愁女这一世是一位历史系的女博士。几千年来，她一直不甘心，不甘心楚国会灭亡，屈原会投江。她期盼有一天能回到楚国，回到屈原的身边，改变着一切。所以莫愁女一直研习历史，拜读在历史学刘教授门下等待时机。当年在穿越之时，莫愁女来到一个虚拟空间，见到了自己的母亲大楚巫。大楚巫告诉莫愁女，自己已将所有的巫力凝聚在五行珠之中，当莫愁女和五行珠相遇时便能够穿越古今，她将拥有机会改变曾经的命运。
作为一部励志剧，剧中女主角林无敌，钢箍牙、大眼镜、麻花辫，打扮老土，但却努力、刻苦、心地善良，最终赢得了老板的欣赏和信任，同时也征服了广大观众。丑女无敌的形象反映着现实生活中的大部分人，满足了一种自我审视、自我确认的效用。然而相对于“审美”疲劳，“审丑”同样会产生疲劳，为避免这种局面发生，“丑女三”将在剧情和人物造型上做重大调整。据了解，无敌将在新的一季中迎来属于自己的一段感情，遭遇真命天子之后，形象会发生很大改变，其中不排除无敌将在第三季中摘掉其标识性的牙套和大眼镜。
