所谓的“除妖”,即是把由于某些缘由而从原本应在的“隐世”来到“现世”停留的妖怪们送回“隐世”这一工作。某天,被妖怪附体的高中生·芦屋花绘,依靠偶然发现的联络方式,来到了专门除妖的物怪庵,在那里的是一脸不高兴的店主安倍晴斋。由于某些缘故,芦屋就这样以物怪庵奉公人的身份开始工作……安倍与芦屋的除妖组合和妖怪们的物语就此开幕。
时间是2045年,故事的舞台是日本制造的太空站“安心”,在月球出生的少年“登矢”和儿时玩伴“心叶”为了移居地球而在太空站进行复健,但他们却和首次到宇宙旅行的地球孩子“大洋”、“美衣奈”、“博士”一同被卷入了太空站与彗星的冲撞事故。在与大人们隔绝,网络也被切断的封闭空间中,时而冲突、时而互助的孩子们,必须共同面对减压、EVA(宇宙游泳)、微型机械失控等种种困难。
桃夭带着小和尚磨牙、第一季收服的小狐妖、桃都老邻居柳公子一起,为了寻找失踪的百妖谱而云游四方。在途中遇到应声、化蛇、媪姬、照海四个妖怪,为妖怪治疗各种疑难杂症。