康家一家住在广州西关老屋已经几十年了，康伯（龚锦堂 饰）、康婶（黄锦裳 饰）生了四个儿子，分别是祁光（苏志丹 饰）、祁宗（郭旭 饰）、祁耀（彭新智 饰）和祈祖（徐若琪 饰），四个儿子最近都结婚了，老大阿光娶了个河南姑娘（丁玲 饰）、老二阿宗娶了个本地姑娘（虎艳芬 饰）、老三阿耀娶了个上海姑娘、老四阿祖更厉害，娶了个德国姑娘（郝莲露 饰）。这下一屋子天南地北的人全集齐了，各地文化在此交融，地域、文化间的隔膜在这一大家庭里闹出不少笑话，康家几乎每天都是生活趣事。
上世纪五十年代，海外学子计丹阳归国，投身国防科研工作。抵达香港后陷入敌特圈套。公安庞红梅保护计丹阳安全回到祖国，但敌特在香港失败后，继续围绕我方设在泸门的“水滴工程”，部署了“磐石计划”，由特务“雪狼”主持，试图破坏我方科研任务。为保证水滴工程的顺利开展，以庞红梅为代表的公安人员与敌特们展开数次交锋，但每到科研的关键节点，敌特总能先一步部署破坏计划，雪狼仍未找到，敌特仍在暗中破坏“水滴工程”，庞红梅等众公安在泸门与敌特进行了一场生死较量…… 而在保护专家组的过程中，庞红梅、计丹阳、厂医院护士白卉三人逐渐了解，成为好友。当庞红梅开始怀疑白卉父亲中医白铭汉的身份时，他们的友情又该何去何从？
1980年代末，北方偏僻山村。 女娃小花（齐如意 饰）先后失去父母、奶奶，成为孤儿，随后她虽被村长及某户人家收养，过得却是终日以泪洗面的屈辱日子，无奈，她逃离出生地上河村。来到芍药村附近时，小花不堪疲劳及饥饿昏倒在地，得路遇的村民相救。众村民虽可怜她这个野娃，却因怕加重原本 就沉重的生活担子，不愿将她领养。年迈的宝柱爹（田成仁 饰）是位善心老人，他怕本已奄奄一息的小花再有好歹，不顾宝柱（于伟杰 饰）及儿媳香草（郝洋 饰）反对，默默将她背回了家中，没有血缘关系的祖孙俩开始了相依为命的日子。香草因为不能生育，将小花视作眼中钉，但任她铁石心肠，也难不被一个异常懂事、善良的女娃的温情与眼泪渐渐融化。
神秘的新型毒品“蓝钻”在国内悄悄泛滥，警方经过细致盘查终于将目标锁定在云海市某黑帮大哥和当地一家快递公司老板的身上。特警展朝阳（钱泳辰 饰）正是这次行动中的重要一员，他以卧底的身份潜入快递公司担任快递员。偶然的机会结识了第一医院的医生薛冰，继而又阴差阳错成为杀害薛冰的犯罪嫌疑人，遭到警方的追捕。为了不使任务半途而废，他只得忍辱负重，躲避着来自同志的追查。与此同时，他当初从薛冰手中得到装有蓝钻的快递包裹，也让他成为以八爷为首的黑道集团追杀的对象。 面对来自黑白两道死亡的威胁，展朝阳面临着前所未有的巨大挑战……
活泼可爱的陈双燕（曹曦文 饰）邂逅了英俊潇洒的林一凡（郭晓冬 饰），情投意合的两人最终决定携手步入婚姻的殿堂。虽然丈母娘（潘虹 饰）对林一凡的各方面条件都很满意，但林一凡有过一段婚史的事实让她始终无法真正的接受自己的女婿，因此两人之间的关系实际上非常紧张。 在得知前夫再婚后，林一凡的前妻杨芳芳（陈彦妃 饰）开始动起了歪脑筋。借着女儿探望奶奶的名义，杨芳芳开始频繁的出现在林一凡的母亲的面前，凭借着一条三寸不烂之舌将前婆婆哄得五迷三道，让林一凡对自己现在的这个儿媳妇越来越不满。在内外夹击之下，陈双燕和林一凡的这段婚姻开始变得岌岌可危。
艾米（孙耀琦 饰）和陈妍（白卉子 饰）是感情十分要好的朋友，两人共同参加了一场面试，最终，艾米被面试官赵来（朱泳腾 饰）相中，得到了这份工作。在公司里，艾米结识了张和平（李佳航 饰），张和平和赵来共同给予了艾米这个初出茅庐的职场新人很多的帮助。随着时间的推移，艾米和赵来之间渐渐产生了不一样的感情。 和艾米的一帆风顺相比，陈妍的日子则要难过的多。嫉妒冲昏了她的头脑，令她想要横刀夺爱，却也因此让艾米发现了赵来内心里的摇摆不定。最终，艾米认清的自己的心意，明白一直默默守候在身边的张和平才是真正值得珍惜的人。
电视剧《家家有本难念的经》，是一部描写北京普通市民生活的，既有独立性而又有连续性的风俗喜剧。它的内容包括反映调动工作之难的《刀下留情》；反映住房难的《三顾危庐》；反映六害危及少儿身心健康的《少儿不宜》；反映老年人退休生活的《徒劳有益》等。镜头无一不是对准了生活在现时代不同市民喜、怒、爱、乐和恩恩怨怨。
