所谓的“除妖”，即是把由于某些缘由而从原本应在的“隐世”来到“现世”停留的妖怪们送回“隐世”这一工作。某天，被妖怪附体的高中生·芦屋花绘，依靠偶然发现的联络方式，来到了专门除妖的物怪庵，在那里的是一脸不高兴的店主安倍晴斋。由于某些缘故，芦屋就这样以物怪庵奉公人的身份开始工作……安倍与芦屋的除妖组合和妖怪们的物语就此开幕。
西暦1997年、練馬区に住む五十嵐兄弟の前に二人の女性が降って来る。彼女達は電次元から来たルーチンという存在で、その使命は電次元のルールに則り互いに競って勝者が地球征服するということだった。二人は五十嵐兄弟をゲームの観客兼ゲーム後のパートナーとして選ぶが、五十嵐淑を巻き込んで傷つけてしまいルールを侵してしまう。コンパイラはアセンブラとのゲームと無関係に地球征服を遂行してルール違反をチャラにしようとするが、ルーチンは水に弱く、雨が降ったために地球征服は失敗。 以降、特に目的もなく五十嵐家に居候しながら、襲ってくる電次元の刺客をあしらいながら適当に暮らすドタバタの日々を送ることになる。
小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
